2024-2025/01 Exploring plasma lipid composition in Charcot-Marie-tooth type 1A patients in relation to disease severity.

Promoteur : Alessio Silva, Ludo Van de Bosh
KU Leuven

Budget : 10.000 EUR

La neuropathie périphérique est un trouble qui survient lorsque vos nerfs périphériques dysfonctionnent parce qu'ils sont endommagés. Cela peut entraîner des douleurs, des engourdissements, des picotements et une faiblesse, généralement dans les mains et les pieds. La maladie de Charcot-Marie-Tooth (CMT) est la neuropathie périphérique héréditaire la plus courante, affectant environ 1 personne sur 2500. La forme la plus fréquente est la CMT1A, causée par une duplication affectant le gène PMP22. PMP22, parmi ses autres fonctions, régule le transport du cholestérol et l'organisation des lipides sur la membrane cellulaire. La mutation du PMP22 endommage les cellules de Schwann, qui normalement protègent les neurones périphériques. Les patients atteints de CMT1A peuvent présenter des niveaux de PMP22 légèrement inférieurs ou normaux par rapport aux individus en bonne santé, et les niveaux de PMP22 ne sont pas corrélés avec la gravité de la maladie.

Par conséquent, dans ce projet, je vais tester l'hypothèse d'une corrélation entre les niveaux de lipides sanguins et la gravité de la maladie. Nous comparerons ensuite ces valeurs avec celles obtenues auprès de sujets témoins sains. Ce projet vise à mettre en évidence et à comprendre la contribution du métabolisme des lipides à la neurodégénérescence. Les résultats aideront également à déterminer le potentiel des lipides comme nouvelle approche thérapeutique pour les patients atteints de CMT. De plus, les avantages de ces découvertes pourraient s'étendre à d'autres neuropathies périphériques où le métabolisme des lipides est altéré.

2024-2025/02 Building the HINT1 interacting network in hereditary axonal peripheral neuropathy associated with neuromyotonia

Promoteur : Dr. Silvia AMOR-BARRIS, PhD
VIB-UAntwerp Center for Molecular Neurology

Budget : 10.000 EUR

La maladie de Charcot-Marie-Tooth (CMT) est une pathologie neuromusculaire héréditaire affectant 1 personne sur 2500 dans le monde. Ce trouble affecte les neurones les plus longs du corps de façon proportionnelle à la longueur. Ceci engendre une atrophie et une faiblesse musculaire des extrémités, entrainant par la suite des déformations du squelette et des difficultés à marcher. Actuellement, il n'existe aucun traitement curatif, seul des traitements palliatifs sont disponibles. Bien que les patients présentent des symptômes similaires, la

maladie est très hétérogène avec plus de 100 gènes associés causalement. Parmi ceux-ci, notre groupe a décrit HINT1 comme la cause d'une forme rare de CMT caractérisée par une neuropathie récessive axonale avec neuromyotonie (NMAN). En effet,

la neuromyotonie est la caractéristique clinique de la maladie touchant près de 80% des patients porteurs de mutations dansHINT1. Elle se manifeste par un retard de relaxation musculaire après une contraction volontaire provoquée par une hyperexcitabilité des nerfs périphériques.

Les patients atteints de NMAN développent les premiers symptômes vers l'âge de 10 ans et ceux-ci s'aggravent progressivement avec le temps. Jusqu'à présent, les mutations identifiées affectent HINT1 soit en provoquant une perte absolue de la protéine dans les cellules, soit en abolissant sa fonction enzymatique. HINT1 est présent dans tous les différents types de cellules et de tissus où il remplit diverses fonctions allant de la régulation transcriptionnelle à la modulation de la signalisation intracellulaire et calcique. Malgré la multitude de fonctions décrites pour HINT1, son rôle dans les nerfs périphériques et la manière dont sa perte les affecte sont inconnus. Dans ce projet, nous étudierons le rôle de HINT1 dans les nerfs périphériques en utilisant des cellules souches de patients, que nous différencierons en motoneurones. Nous visons à identifier les partenaires de HINT1 dont l'interaction change dans des conditions pathologiques. Ces découvertes pourraient nous aider à identifier de nouvelles thérapies pour traiter la neuropathie liée à HINT1.

2024-2025/03 Investigation of molecular disease mechanisms in a novel demyelinating peripheral neuropathy subtype

Promoteur : Ayse Candayan
VIB-UAntwerp Center for Molecular Neurology

Budget : 10.000 EUR

La maladie de Charcot-Marie-Tooth (CMT) est la maladie génétique la plus courante affectant le système nerveux périphérique. Cette pathologie survient lorsque des gènes nécessaires à la santé et au bon fonctionnement des neurones, ou de leurs cellules de soutien, sont perturbés. Notre groupe de recherche a récemment identifié et caractérisé un nouveau gène qui, lorsqu'il est muté, provoque une forme spécifique de CMT connue sous le nom de type démyélinisant. Ce dernier est caractérisé par un endommagement de la couche protectrice autour des nerfs appelée myéline. Ce gène nouvellement identifié produit une protéine qui ne fonctionne que dans un grand complexe protéique avec d'autres protéines. Fait intéressant, l'une des autres sous-unités de ce complexe protéique est produite par un gène déjà connu pour provoquer le même sous-type de CMT. Étant donné que ces deux gènes font partie de la même machinerie moléculaire, nous présumons qu'ils causent la maladie de manière similaire et que nous pouvons identifier le mécanisme moléculaire de la maladie en étudiant ces deux gènes ensemble. Dans ce projet, en utilisant des techniques avancées de séquençage d'ARN sur des cellules de patients portant ces mutations particulières, nous étudierons comment les modifications de ces gènes conduisent au développement de la maladie au niveau moléculaire. Ainsi, nous espérons acquérir des connaissances approfondies qui mèneront éventuellement à un meilleur diagnostic et à un traitement amélioré pour les personnes atteintes de CMT démyélinisante.

2024-2025/04 Metabolic Monitoring in YARS1 CMT: A Detailed Study of Mitochondrial Dysfunction Using iPSC-Derived Motor Neurons

Promoteur : Akram Khanghahi

VIB-UAntwerp Center for Molecular Neurology

Budget : 10.000 EUR

La maladie de Charcot-Marie-Tooth (CMT) est un trouble neuromusculaire progressif qui affecte les nerfs périphériques, entraînant une faiblesse musculaire et des troubles sensoriels. Les mutations du gène YARS1 présentent des défis uniques, mais les mécanismes précis par lesquels elles contribuent à la maladie, notamment leur impact potentiel sur la fonction mitochondriale, restent encore mal compris.

Notre recherche vise à élucider ces mécanismes en développant une plateforme innovante pour l'étude des phénotypes de la maladie. Nous générons des neurones moteurs à partir de cellules souches pluripotentes induites (iPSCs) de patients, y compris ceux porteurs de mutations YARS1 et leurs contrôles corrigés. Grâce à une surveillance métabolique avancée, nous examinerons comment ces mutations peuvent perturber la fonction mitochondriale et le métabolisme cellulaire. Ce projet aspire à approfondir notre compréhension de la CMT liée aux mutations YARS1, ouvrant ainsi la voie à des thérapies ciblées qui pourraient améliorer la qualité de vie des personnes touchées.